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Nationales Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen
UNIVERSITÄTSKLINIKUM BONN

Polymerase Proofreading-assoziierte Polyposis (PPAP)

Hierbei handelt es sich um eine sehr seltene Form einer adenomatösen Polyposis des Dickdarms, die erst vor wenigen Jahren identifiziert wurde.

Krankheitsbild

In einer wissenschaftlichen Veröffentlichung aus dem Jahr 2013 (Palles et al., Nature Genetics) konnten in mehreren Familien bestimmte genetische Veränderungen (Mutationen) in den Erbanlagen POLE (c.1270C>G;p.Leu424Val) und POLD1 (c.1433G>A;p.Ser478Asn) als seltene Ursache für das familiär gehäufte Auftreten von mehreren Adenomen und Dickdarmkrebs-Erkrankungen identifiziert werden. Das Krankheitsbild wird derzeit als sog. Polymerase Proofreading-assoziierte Polyposis (PPAP) bezeichnet.

Bei den bisher identifizierten Familien mit einer PPAP zeigte sich eine starke Variabilität des Krankheitsverlaufs im Hinblick auf die Anzahl der Polypen, das Erkrankungsalter und das Risiko für Darmkrebs. Die PPAP ist durch das Auftreten von einigen (≥ 5) bis vielen Polypen (Adenomen) und einer Häufung von Dickdarmkrebs mit meist jungem Erkrankungsalter (≤ 40 Jahre) charakterisiert; sie ist somit vergleichbar mit einer milden familiären adenomatösen Polyposis (AFAP) oder einer MUTYH-assoziierten Polyposis (MAP). In einigen Fällen kann sie aber auch dem erblichen Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC / Lynch-Syndrom) ähneln.

Daraufhin konnten vier weitere Familien mit der POLE-Mutation c.1270C>G;p.Leu424Val identifiziert werden und das Symptomspektrum des Krankheitsbildes erweitert werden (Spier et al., International Journal of Cancer, 2015). Bei insgesamt 14 Mutationsträgern aus diesen Familien konnte gezeigt werden, dass häufig mehrere Dickdarmkrebserkrankungen bei einer Person auftreten (wenn nur eine teilweise Entfernung des Dickdarms erfolgt war) und häufig Adenome im Zwölffingerdarm (Duodenum) bestehen. Es fand sich auch ein Patient mit einem Duodenalkarzinom.

In der Zwischenzeit identifizierten auch andere Arbeitsgruppen weitere Patienten mit Mutationen in den Genen POLD1 und POLE. Insgesamt wurden bei einzelnen Patienten verschiedene gut- und bösartige Tumoren außerhalb des Magen-Darm-Traktes gefunden. Insbesondere bei Patientinnen mit POLD1-Mutation scheint ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterschleimhautkrebs (Endometriumkarzinom) zu bestehen. Außerdem sind sowohl bei POLD1- und POLE-Mutationsträgern Hirntumoren beschrieben worden. Ob diese Tumoren auch ursächlich in Zusammenhang mit der POLD1- oder POLE-Mutation stehen und damit auf ein breiteres Tumorspektrum der PPAP hinweisen, kann erst durch zukünftige Studien mit größeren Patientenzahlen festgestellt werden.

Erbgang und Wiederholungsrisiko bei der PPAP

Die PPAP wird wie die FAP autosomal-dominant vererbt. Das heißt, Kinder von Betroffenen haben unabhängig vom Geschlecht ein Risiko von 50 %, ebenfalls die veränderte Erbanlage und damit das erhöhte Tumorrisiko zu tragen.

Wenn in einer Familie bei einer erkrankten Person eine krankheitsverursachende Mutation im POLE- oder POLD1-Gen identifiziert werden konnte (weitere Informationen zur Veranlassung einer Diagnostik finden einsendende Ärzte hier), besteht die Möglichkeit der vorhersagenden (prädiktiven) Diagnostik bei den (gesunden) Risikopersonen der Familie. Eine solche vorhersagende Diagnostik soll nach Gendiagnostikgesetz nur im Rahmen einer humangenetischen Beratung durchgeführt werden und in der Regel ab einem Alter, in dem sich Konsequenzen für die Früherkennung ergeben (also etwa ab 15 Jahren, s. unten).

Krebs-Früherkennungs-Untersuchungen

Polyposis-Patienten und ihren erstgradig Angehörigen, also Kindern, Geschwistern und Eltern (sofern bei ihnen die familiäre Mutation nicht ausgeschlossen wurde) werden engmaschige Krebsfrüherkennungsuntersuchungen empfohlen. Da derzeit für die PPAP noch kein eigenes Früherkennungsprogramm existiert, erfolgen die Empfehlungen insbesondere in Anlehnung an die milde (attenuierte) FAP:

• komplette Koloskopie (Darmspiegelung), erstmals im 15. Lebensjahr, bei unauffälligem Befund dann ab dem 20. Lebensjahr jährlich
• jährliche Abdomen-Sonographie (Ultraschall-Untersuchung des Bauchraums)
• jährliche körperliche Untersuchung
• Gastro-Duodenoskopie (Magen-Zwölffingerdarm-Spiegelung), spätestens ab einem Alter von 30 Jahren, bei Nachweis von Adenomen mind. jährliche Kontrollen, andernfalls Kontrollen alle 3 Jahre)
• Für Frauen mit POLD1-Mutation: transvaginaler Ultraschall und Endometriumbiopsie ab dem 35. Lebensjahr jährlich (in Anlehnung an die HNPCC-Empfehlungen)

Da das Krankheitsbild erst seit kurzem bekannt und deshalb noch nicht abschließend erforscht ist, handelt es sich um vorläufige Empfehlungen, die sich in den kommenden Jahren ändern können.

Wann sollte man an eine PPAP denken?

An eine PPAP sollte man also insbesondere dann denken, wenn in einer Familie eine adenomatöse Polyposis besteht und gehäuft Dickdarmkrebs aufgetreten ist und über die molekulargenetische Untersuchung in den bekannten Genen (APC und MUTYH) keine Ursache gefunden werden konnte. Auch wenn in einer Familie zunächst der Verdacht auf erblichen Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC / Lynch-Syndrom) geäußert worden ist, in der Tumorgewebsuntersuchung keine HNPCC-typischen Auffälligkeiten gefunden worden sind (mikrosatellitenstabiler Tumor) und einzelne Polypen vorliegen, kann das Vorliegen einer PPAP in Erwägung gezogen werden. Für eine genauere Einschätzung und Veranlassung einer molekulargenetischen Diagnostik ist eine humangenetische Beratung zu empfehlen.

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